1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Сибрава, 284 мг, раствор для подкожного введения

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: инклиcиран (в виде натриевой соли).
1 мл инклиcирана натрия соответствует 189 мг инклиcирана.
Каждый предварительно заполненный шприц содержит 1,5 мл раствора, содержащего
284 мг инклиcирана (соответствует 300 мг инклиcирана натрия).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Раствор для подкожного введения.
От бесцветного до желтого цвета прозрачный раствор.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Сибрава показан к применению взрослым пациентам с первичной
гиперхолестеринемией (семейной гетерозиготной и несемейной гиперхолестеринемией)
или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:
• в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) или статином в сочетании
с другой гиполипидемической терапией, если максимальная переносимая доза статина не
позволяет достичь целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП);
• в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией при
непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или при противопоказаниях
к их применению.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования
Рекомендуемая разовая доза составляет 284 мг. После первой подкожной инъекции
препарат вводят повторно через 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев.
Пропущенная доза
• Если с запланированной даты введения очередной дозы препарата Сибрава прошло
менее чем 3 месяца, следует ввести препарат Сибрава и далее соблюдать
первоначальный режим дозирования.
• Если с запланированной даты введения очередной дозы препарата Сибрава прошло
3 месяца и более, следует начать курс введения препарата заново: ввести первую
дозу, следующую дозу ввести через 3 месяца, затем вводить 1 раз в 6 месяцев.

Переход от терапии моноклональным антителом – ингибитором PCSK9 к применению препарата Сибрава
Препарат Сибрава может быть введен сразу после введения последней дозы
моноклонального антитела – ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизинкексинового типа 9 (PCSK9). Для того, чтобы поддерживать концентрацию ХС-ЛПНП на
низком уровне, рекомендуется ввести препарат Сибрава в течение 2 недель после введения
последней дозы моноклонального антитела - ингибитора PCSK9.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени, а также
пациентам с терминальной стадией хронической болезни почек коррекция дозы не
требуется (см. раздел 5.2.). Опыт применения инклисирана у пациентов с тяжелым
нарушением функции почек ограничен; в связи с чем у таких пациентов препарат следует
применять с осторожностью. У пациентов, находящихся на гемодиализе, гемодиализ следует проводить не ранее, чем через 72 часа после введения препарата Сибрава (см. раздел 4.4.).
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью)
и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не
требуется. Применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по
классификации Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел 5.2.). У пациентов с тяжелым
нарушением функции печени инклисиран следует применять с осторожностью.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Сибрава у пациентов в возрасте младше 18 лет не
установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Подкожно.
Препарат Сибрава предназначен для подкожного введения в область живота.
Альтернативные места подкожных инъекций включают верхнюю часть плеча или бедро.
Не следует вводить препарат в области активных кожных заболеваний или повреждений,
таких как солнечные ожоги, кожный зуд, воспаление или кожные инфекции.
Каждую дозу 284 мг вводят с помощью одного предварительно заполненного шприца.
Каждый предварительно заполненный шприц предназначен только для однократного
применения.
Препарат Сибрава предназначен для введения медицинским работником.

4.3. Противопоказания

Гиперчувствительность к инклиcирану или к любому из вспомогательных веществ,
перечисленных в разделе 6.1.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Гемодиализ
Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисирана не изучалось. Учитывая, что
инклисиран выводится почками, не следует проводить гемодиализ в течение как минимум
72 часов после введения инклисирана.
Содержание натрия
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 284 мг, то есть по сути не
содержит натрия.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Препарат Сибрава не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов
цитохрома Р450 (CYP450) или распространенных белков-переносчиков лекарственных
средств, поэтому не ожидается, что этот препарат будет иметь клинически значимые
взаимодействия с другими лекарственными средствами. Оценка лекарственного
взаимодействия показала отсутствие клинически значимых взаимодействий с
аторвастатином, розувастатином или другими статинами.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность
Данные об использовании инклиcирана беременными женщинами отсутствуют или
ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное
воздействие в отношении репродуктивной токсичности (см. раздел 5.3.). В качестве меры
предосторожности желательно избегать использования инклиcирана во время
беременности.
Период лактации
Неизвестно, выделяется ли инклиcиран с грудным молоком. Имеющиеся
фармакодинамические и токсикологические данные показали выделение инклиcирана с
молоком у животных (см. раздел 5.3.). Нельзя исключить риск для новорожденных и
младенцев.
Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о
прекращении/воздержании от лечения инклиcираном, принимая во внимание пользу
грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.
Фертильность
Данных о влиянии инклиcирана на фертильность у людей нет. Исследования на животных
не показали какого-либо воздействия на фертильность (см. раздел 5.3.).

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с
механизмами

Препарат Сибрава не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность
управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов
деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности
Безопасность препарата Сибрава оценивалась в ходе 3 плацебо-контролируемых
исследований III фазы, включавших 3655 пациентов с атеросклеротическим сердечнососудистым заболеванием (АССЗ), факторами риска развития АССЗ или семейной
гиперхолестеринемией, получавших максимально переносимую терапию статинами и
препарат Сибрава или плацебо. Из них 1833 пациента получали инклиcиран в течение 18
месяцев (средняя продолжительность лечения 526 дней).
Данные по безопасности из 3 плацебо-контролируемых опорных исследований III фазы
показали, что возникающие в ходе лечения нежелательные реакции возникали со сходной
частотой у пациентов, получавших лечение препаратом Сибрава и плацебо. Большинство
из нежелательных реакций были легкой степени и были не связаны с применением
препарата Сибрава или плацебо. Единственными нежелательными реакциями, связанными
с лечением препаратом Сибрава в опорных исследованиях, были нежелательные реакции в
месте введения.
Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (таблица 1),
перечислены в соответствии с системно-органной классификацией. В каждом классе систем
органов нежелательные реакции на лекарственный препарат перечислены по частоте
развития в порядке ее снижения. Кроме того, все нежелательные реакции распределены по
следующим категориям частоты (CIOMS III): очень часто (>= 1/10), часто (от >= 1/100 до <1/10);
нечасто (от >= 1/1000 до <1/100); редко (от >= 1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, связанные с
применением препарата Сибрава
Нежелательные реакции на лекарственный препарат   Плацебо (N = 1822), %   Сибрава (N = 1833), %  Категория частоты
Общие нарушения и реакции в месте введения
Нежелательные реакции в месте введения препарата1   1,8    8,2   Часто

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные реакции в месте введения препарата
В опорных исследованиях нежелательные реакции в месте введения отмечались у 8,2 % и
1,8 % пациентов, получавших лечение препаратом Сибрава и плацебо соответственно. Доля
пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных реакций в месте введения у
пациентов, получавших лечение препаратом Сибрава, и пациентов, получавших плацебо,
составила 0,2 % и 0,0 % соответственно. Все эти нежелательные реакции на лекарственный
препарат были легкой или средней степени тяжести, непродолжительными и разрешались
без последствий. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями в месте
введения у пациентов, получавших препарат Сибрава, были реакция в месте введения
(3,1 %), боль в месте введения (2,2 %), эритема в месте введения (1,6 %) и сыпь в месте
введения (0,7 %).
Исследования иммуногенности
В ходе опорных исследований наличие антител к препарату исследовали у 1830 пациентов.
Подтвержденный титр антител был зарегистрирован у 1,8 % (33/1830) пациентов до начала
введения препарата и у 4,9 % (90/1830) пациентов в течение 18 месяцев лечения препаратом
Сибрава. Клинически значимых различий в эффективности, безопасности или
фармакодинамических профилях препарата Сибрава у пациентов, получивших
положительный результат теста на антитела к инклиcирану, не наблюдалось.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации
Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 (499) 578-06-70, +7 (800) 550-99-03, +7 (499) 578-02-20
Факс: +7 (495) 698-15-73

Республика Беларусь
Министерство Здравоохранения Республики Беларусь, УП «Центр Экспертиз и Испытаний
в Здравоохранении»"
Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а
Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242 00 29; факс: +375 (17) 242 00 29

Республика Казахстан
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских
изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства
здравоохранения Республики Казахстан
Адрес: 010000, г. Астана, ул. А.Иманова, 13, 4 этаж
Телефон: +7 7172 235 135

Республика Армения
«НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗЫ ЛЕКАРСТВ И МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ
ИМ. АКАДЕМИКА Э. ГАБРИЕЛЯНА»
Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5
Телефон: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

4.9. Передозировка

Не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов у здоровых добровольцев,
получавших инклиcиран в дозах, превышающих терапевтическую дозу до трех раз.
Специфического лечения передозировки препаратом Сибрава не существует. В случае
передозировки пациенту следует назначить симптоматическую терапию и, при
необходимости, провести поддерживающие мероприятия.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемические средства; другие
гиполипидемические средства.

Код АТХ

С10АХ16

Механизм действия

Инклиcиран представляет собой двухцепочечную малую интерферирующую
рибонуклеиновую кислоту (миРНК), обладающую гипохолестеринемическим эффектом.
Данная двухцепочечная миРНК конъюгирована с тремя остатками N-ацетилгалактозамина
(GalNAc) по кодирующей цепи для облегчения поглощения гепатоцитами. В гепатоцитах
инклиcиран использует механизм интерференции РНК и запускает каталитический распад
иРНК, воздействуя на пропротеинконвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Это
усиливает рециклинг и экспрессию рецепторов ХС-ЛПНП на мембране гепатоцитов, что
повышает поглощение ХС-ЛПНП и снижает их уровень в кровотоке.

Фармакодинамические эффекты

После однократного подкожного введения 284 мг препарата Сибрава снижение уровня
ХС-ЛПНП наблюдалось в течение 14 дней после введения препарата. Среднее снижение
уровня ХС-ЛПНП на 49-51 % наблюдалось через 30-60 дней после применения препарата.
На 180 день уровень ХС-ЛПНП все еще был снижен примерно на 53 %.
В исследованиях III фазы после четырех доз препарата в день 1, день 90 (~3 месяца), день
270 (~6 месяцев) и день 450 (~12 месяцев) снижался уровень ХС-ЛПНП, общего
холестерина, аполипопротеина В (Апо В), холестерина липопротеинов не высокой
плотности (не ХС-ЛПВП) и липопротеина а (Лп(а)).
Электрофизиология сердца
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном
исследовании с активным препаратом сравнения 48 здоровым участникам вводили
подкожно дозу инклиcирана 852 мг (в 3 раза превышающую максимальную рекомендуемую
дозу), моксифлоксацин и плацебо. Никакого увеличения интервала QTc или любого другого
показателя не наблюдалось при дозе инклиcирана, превышающей терапевтическую.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность препарата Сибрава оценивали в трех 18-месячных
рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов
с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ), эквивалентами
риска АССЗ или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГ).
Пациенты принимали максимально переносимую дозу статинов с другой липидмодифицирующей терапией или без нее, такой как эзетимиб, и требовали дополнительного
снижения уровня ХС-ЛПНП. Непереносимость терапии статинами отмечалась примерно у
17 % пациентов. Пациенты получали подкожные инъекции 284 мг препарата или плацебо
на 1 день, 90 день (~3 месяца), 270 день (~9 месяцев) и 450 день (~15 месяцев). Пациенты
находились под наблюдением до 540 дня (~18 месяцев).
Объединенный анализ исследований фазы III
В объединенном анализе исследований III фазы препарат Сибрава, вводимый подкожно,
снижал уровень ХС-ЛПНП от 50 % до 55 % уже на 90 день (рисунок 1), что сохранялось в
течение длительного периода терапии. Максимальное снижение уровня ХС-ЛПНП было
достигнуто на 150 день после второго введения препарата. Небольшое, но статистически
значимое увеличение снижения уровня ХС-ЛПНП до 65 % было связано с более низкими
исходными уровнями ХС-ЛПНП (приблизительно <2 ммоль/л [77 мг/дл]), более высокими
исходными уровнями PCSK9, а также более высокими дозами статинов и интенсивностью
статинов.
Снижение уровня ХС-ЛПНП наблюдалось во всех подгруппах, включая возраст, расу, пол,
регион, индекс массы тела, риск по холестерину, текущий статус курения, исходные
факторы риска ишемической болезни сердца (ИБС), семейный анамнез преждевременной
ИБС, статус толерантности к глюкозе (т.е. сахарный диабет 2 типа, метаболический
синдром или другое), артериальную гипертензию и исходные уровни триглицеридов.
Инклиcиран также снижал уровень ХС не-ЛПВП, Апо В, общего холестерина и Лп(а) у
пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Клинически
значимых изменений уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП)
и триглицеридов не выявлено.

Первичная гиперлипидемия у пациентов с клиническими атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями
Два исследования были проведены с участием пациентов с АССЗ и эквивалентами риска
АССЗ (ORION-10 и ORION-11).
Комбинированными первичными конечными точками в каждом исследовании были
процентное изменение уровня ХС-ЛПНП относительно исходного показателя к 510 дню по
отношению к плацебо и скорректированное по времени процентное изменение уровня ХСЛПНП относительно исходного показателя после 90 дня и до 540 дня для оценки
совокупного эффекта на уровень ХС-ЛПНП с течением времени.
Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение уровня ХСЛПНП относительно исходного показателя к 510 дню, скорректированное по времени
абсолютное изменение уровня ХС-ЛПНП относительно исходного показателя после 90 дня
и до 540 дня, а также процентное изменение относительно исходного показателя к 510 дню
уровня PCSK9, общего холестерина, Апо В и ХС не-ЛПВП. Дополнительные вторичные
конечные точки включали индивидуальную реакцию на препарат Сибрава и долю
пациентов, достигших глобальных целевых показателей уровня липидов для своего уровня
риска АССЗ.
ORION-10 представляло собой многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное,
плацебо-контролируемое 18-месячное исследование, проведенное с участием 1561
пациента с АССЗ. Пациенты принимали максимально переносимую дозу статинов с другой
липид-модифицирующей терапией или без нее, такой как эзетимиб, и требовали
дополнительного снижения уровня ХС-ЛПНП. Пациенты получали подкожные инъекции
284 мг препарата или плацебо на 1 день, 90 день (~3 месяца), 270 день (~9 месяцев) и 450
день (~15 месяцев).
Средний возраст на исходном уровне составлял 66 лет (диапазон от 35 до 90 лет), 60 % были
старше 65 лет; 31 % участников составляли женщины, 86 % — представители европеоидной
расы, 13 % — представители негроидной расы, 1 % — представители монголоидной расы
и 14 % — пациенты испанского или латиноамериканского происхождения. Средний
исходный уровень ХС-ЛПНП составлял 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). Шестьдесят девять
процентов (69 %) принимали высокоинтенсивную терапию статинами, 19 % —
среднеинтенсивную терапию статинами, 1 % — низкоинтенсивную терапию статинами и
11 % не принимали статины. Наиболее часто назначаемыми статинами были аторвастатин
и розувастатин.
Препарат Сибрава значительно снижал среднее процентное изменение уровня ХС-ЛПНП
относительно исходного показателя к 510 дню на 52 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ:
-56 %, -49 %; р < 0,0001) (таблица 1 и рисунок 2).
Препарат Сибрава также значительно уменьшал скорректированное по времени процентное
изменение уровня ХС-ЛПНП относительно исходного показателя после 90 дня и до 540 дня
на 54 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ: -56 %, -51 %; р < 0,0001). Дополнительные
результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. Среднее процентное изменение относительно исходного показателя и
различие по сравнению с плацебо в отношении липидных показателей на 510 день в
исследовании ORION-10
Группа лечения ХС-ЛПНП Общий
холестерин
ХС не-ЛПВП Апо В Лп(а)*
510 день (среднее процентное изменение относительно исходного уровня)
Плацебо (n = 780) 1 0 0 -2 4
Инклиcиран (n=781) -51 -34 -47 -45 -22
Различие по сравнению
с плацебо (среднее
значение МНК)
(95 % ДИ)
-52
(-56, -49)
-33
(-35, -31)
-47
(-50, -44)
-43
(-46, -41)
-26
(-29, -22)
Апо В — аполипопротеин В; ДИ — доверительный интервал; ХС-ЛПНП — холестерин
липопротеинов низкой плотности; Лп(а) — липопротеин (а); МНК — метод наименьших
квадратов; ХС не-ЛПВП — холестерин липопротеинов не высокой плотности.
*На 540 день; медианное процентное изменение значений уровня ЛП (a).

На 510 день целевой уровень ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 84 %
пациентов с АССЗ, получавших лечение препаратом Сибрава, по сравнению с 18 %
пациентов, получавших плацебо.
ORION-11 было международным, многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным,
плацебо-контролируемым 18-месячным исследованием, в котором оценивались 1617
пациентов с АССЗ или эквивалентами риска АССЗ (эквивалент риска АССЗ определялся
как пациенты с сахарным диабетом 2 типа, семейной гиперхолестеринемией или 10-летним
риском развития сердечно-сосудистых событий, равным 20 % или выше, по оценке
согласно Фрамингемской шкале риска или эквивалентной шкале). Более 75 % пациентов
получали фоновую терапию статинами высокой интенсивности, 87 % пациентов имели
АССЗ и 13 % имели эквивалент риска АССЗ. Пациенты принимали максимально
переносимую дозу статинов с другой липид-модифицирующей терапией, такой как
эзетимиб, или без нее, и требовали дополнительного снижения уровня ХС-ЛПНП.
Пациенты получали подкожные инъекции 284 мг препарата или плацебо на 1 день, 90 день
(~3 месяца), 270 день (~9 месяцев) и 450 день (~15 месяцев).
Средний возраст на исходном уровне составлял 65 лет (диапазон от 20 до 88 лет), 55 % были
65 лет и старше, 28 % — женщины, 98 % — представители европеоидной расы, 1 % —
представители негроидной расы, 1 % — представители монголоидной расы и 1 % — Среднее процентное изменение относительно исходного показателя
Инклиcиран Плацебо
Месяц
пациенты испанского или латиноамериканского происхождения. Средний исходный
уровень ХС-ЛПНП составлял 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). Семьдесят восемь процентов (78 %)
принимали высокоинтенсивную терапию статинами, 16 % - среднеинтенсивную терапию
статинами, 0,4 % - низкоинтенсивную терапию, 5 % не принимали статины. Наиболее часто
назначаемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.
Препарат Сибрава значительно снижал среднее процентное изменение уровня ХС-ЛПНП
относительно исходного показателя к 510 дню на 50 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ:
-53 %, -47 %; р < 0,0001) (таблица 2 и рисунок 3).
Препарат Сибрава также значительно уменьшал скорректированное по времени процентное
изменение уровня ХС-ЛПНП относительно исходного показателя после 90 дня и до 540 дня
на 49 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ: -52 %, -48 %; р < 0,0001). Дополнительные
результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Среднее процентное изменение относительно исходного показателя и
различие по сравнению с плацебо в отношении липидных показателей на 510 день в
исследовании ORION-11
Группа лечения ХС-ЛПНП Общий
холестерин
ХС не-ЛПВП Апо В Лп(а)*
510 день (среднее процентное изменение относительно исходного уровня)
Плацебо (n = 807) 4 2 2 1 0
Инклиcиран (n=810) -46 -28 -41 -38 -19
Различие по
сравнению с плацебо
(среднее значение
МНК) (95 % ДИ)
-50
(-53, -47)
-30
(-32, -28)
-43
(-46, -41)
-39
(-41, -37)
-19
(-21, -16)
Апо В — аполипопротеин В; ДИ — доверительный интервал; ХС-ЛПНП — холестерин
липопротеинов низкой плотности; Лп(а) — липопротеин (а); МНК — метод наименьших
квадратов; ХС не-ЛПВП — холестерин липопротеинов не высокой плотности.
*На 540 день; медианное процентное изменение значений уровня ЛП (a).

На 510 день целевой уровень ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 82%
пациентов с АССЗ, получавших лечение препаратом Сибрава, по сравнению с 16%
пациентов, получавших плацебо. У пациентов с эквивалентом риска АССЗ целевой уровень
ХС-ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) был достигнут у 78% пациентов, получавших лечение
препаратом Сибрава, по сравнению с 31% пациентов, получавших плацебо.
В объединенном анализе двух исследований АССЗ (ORION-10 и -11) наблюдалось
последовательное и статистически значимое (р < 0,05) процентное изменение уровня ХСЛПНП относительно исходного уровня к 510 дню и скорректированное по времени
процентное изменение уровня ХС-ЛПНП относительно исходного показателя после 90 дня
и до 540 дня. Это наблюдалось во всех подгруппах независимо от исходных
демографических данных, исходных характеристик заболевания (включая пол, возраст,
индекс массы тела, расу и исходное применение статинов), сопутствующих заболеваний и
географических регионов.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГСГ)
ORION-9 - это международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное
плацебо-контролируемое 18-месячное исследование с участием 482 пациентов с Среднее процентное изменение относительно исходного показателя
Инклиcиран Плацебо
Месяц
гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГ). У всех пациентов была ГСГ, они
принимали максимально переносимые дозы статинов с другой липид-модифицирующей
терапией, такой как эзетимиб, или без нее, и требовали дополнительного снижения уровня
ХС-ЛПНП. Диагноз ГСГ устанавливался либо по генотипированию, либо по клиническим
критериям («определенная СГ» с использованием критериев Simon Broome или
ВОЗ/Голландского сетевого исследования уровня липидов).
Комбинированными первичными конечными точками были процентное изменение уровня
ХС-ЛПНП относительно исходного показателя к 510 дню (~17 месяцев) по отношению к
плацебо и скорректированное по времени процентное изменение уровня ХС-ЛПНП
относительно исходного показателя после 90 дня (~3 месяца) и до 540 дня (~18 месяцев)
для оценки совокупного эффекта на уровень ХС-ЛПНП с течением времени. Ключевыми
вторичными конечными точками были абсолютное изменение уровня ХС-ЛПНП
относительно исходного показателя к 510 дню, скорректированное по времени абсолютное
изменение уровня ХС-ЛПНП относительно исходного показателя после 90 дня и до 540 дня,
а также процентное изменение относительно исходного показателя к 510 дню уровня
PCSK9, общего холестерина, Апо В и ХС не-ЛПВП. Дополнительные вторичные конечные
точки включали индивидуальную реакцию на препарат Сибрава и долю пациентов,
достигших глобальных целевых показателей уровня липидов для своего уровня риска АССЗ.
Средний возраст на исходном уровне составлял 55 лет (диапазон от 21 до 80 лет), 22 % были
старше 65 лет, 53 % — женщины, 94 % — представители европеоидной расы, 3 % —
представители негроидной расы, 3 % — представители монголоидной расы и 3% — лица
испанского или латиноамериканского происхождения. Средний исходный уровень ХСЛПНП составлял 4,0 ммоль/л (153 мг/дл). Семьдесят четыре процента (74 %) принимали
высокоинтенсивную терапию, 15 % принимали среднеинтенсивную терапию и 10 % не
принимали статины. Пятьдесят два процента (52 %) пациентов получали лечение
эзетимибом. Наиболее часто назначаемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.
Препарат Сибрава значительно снижал среднее процентное изменение уровня ХС-ЛПНП
относительно исходного показателя к 510 дню на 48 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ:
-54 %, -42 %; р < 0,0001) (таблица 3 и рисунок 4).
Препарат Сибрава также значительно уменьшал скорректированное по времени процентное
изменение уровня ХС-ЛПНП относительно исходного показателя после 90 дня и до 540 дня
на 44 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ: -48 %, -40 %; р < 0,0001). Дополнительные
результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Среднее процентное изменение относительно исходного показателя и
различие по сравнению с плацебо в отношении липидных показателей на 510 день у
пациентов с ГСГ в исследовании ORION-9
Группа лечения ХС-ЛПНП Общий
холестерин
ХС не-ЛПВП Апо В Лп(а)*
510 день (среднее процентное изменение относительно исходного уровня)
Плацебо (n = 240) 8 7 7 3 4
Инклиcиран (n=242) -40 -25 -35 -33 -13
Различие по
сравнению с плацебо
(среднее значение
МНК) (95 % ДИ)
-48
(-54, -42)
-32
(-36, -28)
-42
(-47, -37)
-36
(-40, -32)
-17
(-22, -12)
Апо В — аполипопротеин В; ДИ — доверительный интервал; ХС-ЛПНП — холестерин
липопротеинов низкой плотности; Лп(а) — липопротеин (а); МНК — метод наименьших
квадратов; ХС не-ЛПВП — холестерин липопротеинов не высокой плотности.
*На 540 день; медианное процентное изменение значений уровня ЛП (a).

На 510 день целевой уровень ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 53%
пациентов с АССЗ, получавших лечение препаратом Сибрава, по сравнению с 1%
пациентов, получавших плацебо. У пациентов с эквивалентом риска АССЗ целевой уровень
ХС-ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) был достигнут у 67% пациентов, получавших лечение
препаратом Сибрава, по сравнению с 9% пациентов, получавших плацебо.
Последовательное и статистически значимое (р < 0,05) процентное изменение уровня ХСЛПНП относительно исходного показателя к 510 дню и скорректированное по времени
процентное изменение уровня ХС-ЛПНП относительно исходного показателя после 90 дня
и до 540 дня наблюдалось во всех подгруппах, независимо от исходных демографических
данных, исходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела,
расу и исходное применение статинов), сопутствующих заболеваний и географических
регионов.

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция
После однократного подкожного введения системная экспозиция инклиcирана
увеличивалась линейно и пропорционально дозе в диапазоне от 24 мг до 756 мг. При
рекомендуемом режиме дозирования 284 мг включительно концентрация в плазме крови
достигала пика примерно через 4 часа после введения препарата со средней Cmax 509 нг/мл.
Через 24-48 часов после введения препарата его концентрация становилась ниже предела
обнаружения. Средняя площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени
при дозе с экстраполяцией на бесконечность составила 7980 нг?ч/мл. После повторных доз
препарата в плазме крови наблюдалось минимальное или полное отсутствие накопления
инклиcирана.
Распределение
Инклиcиран на 87 % связывается с белками in vitro при соответствующих клинических
концентрациях в плазме крови. После однократного подкожного введения инклиcирана в
дозе 284 мг здоровым взрослым кажущийся объем распределения составляет
приблизительно 500 л. Было показано, что инклиcиран обладает высоким поглощением и
селективностью к печени, органу-мишени для снижения уровня холестерина.
Биотрансформация
Инклиcиран в основном метаболизируется нуклеазами в более короткие неактивные
нуклеотиды различной длины. Инклиcиран не является субстратом для CYP450 или
транспортеров.
Элиминация
Конечный период полувыведения инклиcирана составляет приблизительно 9 часов, и при
многократном введении его накопления не происходит. Шестнадцать процентов
(16 %) инклиcирана выводится через почки.
Линейность/нелинейность
В клиническом исследовании фазы I после введения подкожных доз инклиcирана в
диапазоне от 24 мг до 756 мг наблюдалось приблизительно пропорциональное дозе
увеличение экспозиции инклиcирана. После многократного подкожного введения
инклиcирана не наблюдалось ни накопления, ни зависящих от времени изменений.
В клиническом исследовании фазы I наблюдалась диссоциация между
фармакокинетическими параметрами инклиcирана и фармакодинамическим влиянием на
ХС-ЛПНП. Избирательная доставка инклиcирана в гепатоциты, где он входит в состав
РНК-индуцированного комплекса сайленсинга (RISC), обуславливает длительность
действия, которая выходит за пределы ожидаемой на основании периода полувыведения из
плазмы продолжительностью 9 часов. Максимальные эффекты снижения уровня ХС-ЛПНП
наблюдались при дозе 284 мг, причем более высокие дозы не приводили к большим
эффектам.
Оценка потенциала лекарственного взаимодействия in vitro
Официальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не проводились.
Инклиcиран не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов или
транспортеров CYP450 и не должен вызывать лекарственные взаимодействия или
подвергаться воздействию ингибиторов или индукторов ферментов CYP450 или
транспортеров. В популяционном фармакокинетическом анализе одновременное
применение инклиcирана не оказывало значимого влияния на концентрацию аторвастатина или розувастатина.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакодинамический анализ был проведен по данным от 4328 пациентов.
Возраст, масса тела и пол существенно не влияли на фармакодинамику инклиcирана. Для
этих демографических показателей не рекомендуется корректировать дозу.
Нарушение функции почек
Фармакокинетический анализ данных специализированного исследования с участием
пациентов с нарушением функции почек показал увеличение Cmax инклиcирана примерно в
2,3, 2,0 и 3,3 раза, а также увеличение AUC инклиcирана примерно в 1,6, 1,8 и 2,3 раза у
пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек по сравнению с
пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более высокие преходящие уровни
препарата в плазме крови в течение 24-48 часов, снижение значения ХС-ЛПНП было
одинаковым у всех групп по видам функции почек. На основе фармакодинамического
моделирования популяции не требуется корректировать дозу у пациентов с терминальной
стадией болезни почек. Основываясь на оценках ФК, ФД и безопасности, пациентам с
нарушением функции почек (легким, умеренным или тяжелым) коррекция дозы не
рекомендуется. Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклиcирана не изучено.
Учитывая тот факт, что инклиcиран выводится через почки, в течение, по крайней мере,
72 часов после введения препарата Сибрава гемодиализ проводить не следует.
Нарушение функции печени
Фармакокинетический анализ данных специализированного исследования с участием
пациентов с нарушением функции печени показал увеличение Cmax инклиcирана примерно
в 1,1 и 2,1 раза, а также увеличение AUC инклиcирана примерно в 1,3 и 2,0 раза у пациентов
с легким и умеренным нарушением функции печени по сравнению с пациентами с
нормальной функцией печени. Несмотря на более высокие преходящие уровни
инклиcирана в плазме крови, у групп пациентов, которым вводили инклиcиран, с
нормальной функцией печени или с легким нарушением функции печени, наблюдалось
аналогичное снижение значения ХС-ЛПНП. У пациентов с умеренным нарушением
функции печени исходный уровень PCSK9 был заметно ниже, а снижение уровня ХСЛПНП – меньше, чем у пациентов без нарушений функции печени. У пациентов с легким и
умеренным нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью)
коррекция дозы не требуется. Препарат Сибрава не был исследован у пациентов с тяжелым
нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

5.3. Данные доклинической безопасности

Доклинические исследования, включающие стандартные исследования
фармакологической безопасности и токсичности многократного применения и
канцерогенности, не выявили отдельных рисков для человека.
Токсическое воздействие при многократном введении
В исследованиях токсичности многократного применения, проведенных на крысах и
обезьянах, максимальные дозы, не приводящие к развитию нежелательных эффектов
(NOAEL), были определены как самые высокие дозы инклиcирана, вводимого подкожно
(250 мг/кг и 300 мг/кг соответственно), и были связаны с пределом безопасности в 54,9 раза
выше у крыс и 112 раз выше у обезьян по сравнению с показателями экспозиции,
наблюдаемыми при МРДЧ на основании AUC.
Канцерогенность и мутагенность
Канцерогенный потенциал инклиcирана оценивали в 6-месячном исследовании на мышах
линии Tg RasH2 и в 2-летнем исследовании на крысах линии Спраг-Доули. Самцам и
самкам мышей линии Tg RasH2 вводили инклиcиран путем подкожной инъекции один раз
в 28 дней в дозе 300, 600 и 1500 мг/кг. Самцам и самкам крыс линии Спраг-Доули
инклиcиран вводили подкожно один раз в 28 дней в дозе 40, 95 и 250 мг/кг. Инклиcиран не
был канцерогенным вплоть до самых высоких испытанных доз, что соответствовало
пределам безопасности в 256 раз выше у мышей и в 60,7 раз выше у крыс по сравнению с
показателями экспозиции, наблюдаемыми на МРДЧ, на основании AUC.
В целом ряде тестов, включая анализ бактериальной мутагенности, анализ хромосомных
аберраций in vitro в лимфоцитах периферической крови человека и анализ микроядер
костного мозга у крыс in vivo, не было обнаружено мутагенного или кластогенного
потенциала инклиcирана.
Токсическое действие на репродуктивную функцию
В исследованиях развития эмбриона/плода, проведенных на беременных самках крыс
линии Спраг-Доули и новозеландских белых кроликах, инклисиран вводили подкожно в
дозах 50, 100 и 150 мг/кг один раз в сутки в течение периода органогенеза (крысы: с 6 по 17
день после коитуса; кролики: с 7 по 19 день после коитуса). Признаки смерти
эмбриона/плода, фетотоксичности или тератогенности отсутствовали. Самые высокие
испытанные дозы вводили животным для установления предельной безопасной дозы:
экспозиция, рассчитанная по AUC, составила в 16,0 и 39,3 раз больше для крыс и кроликов
соответственно, экспозиции при введении МРДЧ.
У крыс инклисиран был обнаружен в плазме плода; его концентрация обычно
увеличивалась с увеличением дозы, но была заметно (от 65 до 154 раз) ниже по сравнению
с уровнем в организме матери. Инклисиран не обнаружен в печени плода ни в одной из
дозовых групп. У кроликов инклисиран присутствовал на уровне ниже нижнего предела
количественного определения в плазме плода, а также в печени.
В исследовании внутриутробного и постнатального развития, проведенном на беременных
самках крыс линии Спраг-Доули, инклисиран вводили один раз в сутки подкожно в дозах
50, 100 и 150 мг/кг с 6-го дня после коитуса по 20-й день лактации. Инклисиран хорошо
переносился без признаков токсичности в организме матери или влияния на общую
активность матери. Нежелательных эффектов у потомства не наблюдалось.
В исследовании фертильности у самцов инклиcиран вводили самцам крыс линии СпрагДоули путем подкожной инъекции в дозах 10, 50 и 250 мг/кг один раз в две недели до и во
время спаривания. Инклиcиран не вызывал отцовской токсичности и не влиял на
сперматогенез, фертильность или раннее эмбриональное развитие. Самая высокая
испытанная доза была связана с пределом безопасности в 44,1 раза выше по сравнению с
показателями экспозиции, наблюдаемыми при МРДЧ, на основании AUC.
В исследовании фертильности самок инклиcиран вводили самкам крыс Спраг-Доули путем
подкожных инъекций в дозах 10, 50 и 250 мг/кг 1 раз каждые четыре дня до и во время
спаривания, а затем вводили 1 раз ежедневно в течение периода беременности до дня 7
после коитуса (ПК). Высокая доза, вводимая до беременности, 250 мг/кг, была снижена до
150 мг/кг для ежедневного введения во время беременности. Инклиcиран не вызывал
токсического воздействия на материнский организм и не оказывал неблагоприятного
воздействия на фертильность у самок или на раннее эмбриональное развитие. Самая
высокая испытанная доза была связана с пределом безопасности в 20,4 раза выше по
сравнению с показателями экспозиции, наблюдаемыми при МРДЧ, на основании AUC.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Вода для инъекций
Натрия гидроксид
Кислота фосфорная

6.2. Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не
следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

6.3. Срок годности

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 1,5 мл препарата помещают в предварительно заполненный шприц вместимостью
2,25 мл, состоящий из прозрачного стеклянного цилиндра (стекло типа I), укупоренного
закрепленной иглой (27G?) с защитным колпачком с одного конца и поршнем с
бромбутиловым плунжером с другого конца, поршень закреплен фиксатором.
По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.
По 1 контурной упаковке вместе с листком-вкладышем вкладывают в картонную пачку.
Допускается наличие контроля первого вскрытия.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного
лекарственного препарата или отходов, полученных после применения
лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Перед введением препарат следует осмотреть визуально на предмет наличия механических
включений. Раствор должен быть прозрачным, бесцветного или желтого цвета. Если
раствор содержит видимые частицы, то его не следует использовать.
Любое количество неиспользованного препарата или расходные материалы должны
уничтожаться в соответствии с установленными национальным законодательством
требованиями.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Новартис Оверсиз Инвестментс АГ / Novartis Overseas Investments AG
Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Lichtstrasse 35, CH-4056 Basel, Switzerland

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:
Российская Федерация
ООО «Новартис Фарма»
Адрес:125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 70.
Телефон: +7 (495) 967 12 70
Факс: +7 (495) 967 12 68

Республика Беларусь
Представительство AО «Novartis Pharma Services AG» (Швейцарская Конфедерация) в
Республике Беларусь
Адрес: 220069, г. Минск, пр-т. Дзержинского, 5, пом. 3, офис 3-1
Телефон: +375 (17) 360 03 65

Республика Казахстан
Филиал Компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» в Республике Казахстан
Адрес: 050022, г. Алматы, ул. Курмангазы, 95
Телефон: +7 727 258 24 47

Республика Армения
ООО «АСТЕРИА»
Адрес: 0051, г. Ереван, ул. Наири Зарян, 72/3
Телефон: +374 115 190 70

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№(000689)-(РГ-RU)

9. ДАТА ПЕРВОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первичной регистрации: 13 апреля 2022

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Общая характеристика лекарственного препарата Сибрава доступна на информационном
портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети
«Интернет»