Фармакологическое действие

 

Гиполипидемическое средство из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Первичным органом-мишенью действия препарата Розукард является печень, где осуществляется синтез холестерина и образование ЛПНП.

 

Увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП в печени, что приводит к снижению общего количества Хс-ЛПОНП и Хс-ЛПНП.

 

Розукард® снижает повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и ТГ, увеличивает уровень Хс-ЛПВП. Препарат также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), Хс-нелипопротеинов высокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает содержание аполипопротеина А-1 (АпоА-1). Розукард®также снижает соотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс- ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП, АпоВ/АпоА-1.

 

Терапевтический эффект появляется в течение 1 нед. после начала терапии, через 2 нед. достигает 90% от максимального, к 4 нед. достигает максимума и после этого остается постоянным.

 

Розукард® эффективен для лечения взрослых, страдающих гиперхолестеринемией, в сочетании гипертриглицеридемией или без нее, независимо от расы, пола или возраста, а также в специфических популяциях, как больные сахарным диабетом или пациенты с наследственной гиперхолестеринемией.

 

Фармакокинетика

Всасывание

 

После приема препарата внутрь Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч. Абсолютная биодоступность - примерно 20%.

 

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

 

Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

 

Распределение

 

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%. Vd - 134 л.

 

Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП.

 

Проникает через плацентарный барьер.

 

Метаболизм

 

Исследования метаболизма in vitro с использованием человеческих гепатоцитов указывают на то, что розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450.

 

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

 

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.

 

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик - полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР-С), выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

 

Выведение

 

T1/2 - примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (поглощенное и непоглощенное активное вещество), остальная часть - почками.

 

Показания

 

— первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону), включая наследственную гетерозиготную гиперхолестеринемию, или смешанная дислипидемия (типа IIb по Фредриксону) - в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (физическая нагрузка и снижение массы тела) оказываются неэффективными;

 

— наследственная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой гиполипидемической терапии (например, аферез ЛПНП), или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту;

 

— для замедления прогрессирования атеросклероза - в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП до целевых уровней;

 

— профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом - в качестве вспомогательной терапии.

 

Противопоказания

 

— заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);

 

— выраженные нарушения функции почек (КК

 

— миопатии;

 

— одновременный прием циклоспорина;

 

— беременность;

 

— период лактации;

 

— у женщин репродуктивного возраста при отсутствии адекватных методов контрацепции;

 

— предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;

 

— наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;

 

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

 

Для дозы 40 мг:

 

— почечная недостаточность средней степени тяжести (КК < 60 мл/мин);

 

— гипотиреоз;

 

— состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

 

— одновременный прием фибратов;

 

— пациенты монголоидной расы;

 

— мышечные заболевания в анамнезе;

 

— миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

 

— хронический алкоголизм.

 

Применение при беременности и кормлении грудью

 

Розукард® противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

 

Применение препарата Розукард® у женщин репродуктивного возраставозможно только в случае применения надежных методов контрацепции и если пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

 

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом прием Розукарда следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

 

При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

 

Особые указания

 

Влияние на почки

 

Протеинурия, выявляемая при анализе в большинстве случаев, имеет тубулярную природу, и наблюдалась у пациентов, принимавших более высокие дозы розувастатина, в частности, 40 мг, и в большинстве случаев имела переходный или преходящий характер.

 

Протеинурия не является показателем острого или прогрессирующего заболевания почек. Серьезные нарушения функции почек чаще встречаются при приеме препарата в дозе 40 мг. Результаты исследования функции почек необходимо учитывать во время стандартного периода наблюдения за пациентами, которые получали препарат в дозе 40 мг.

 

Влияние на скелетные мышцы

 

Миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у всех пациентов, независимо от дозы, и в частности, при дозах > 20 мг. Очень редкие случаи рабдомиолиза были отмечены при приеме эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие. Следует проявлять осторожность при комбинированном приеме препаратов. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, число случаев рабдомиолиза в связи с приемом розувастатина было выше при дозах в 40 мг.

 

Измерение КФК

 

КФК нельзя определять после интенсивной физической нагрузки или в присутствии другой вероятной причины увеличения КФК, которая может помешать правильной интерпретации результата. Если уровень КФК значительно увеличен перед началом лечения (> 5×ВГН), то в течение 5-7 дней следует провести повторный анализ. Если повторный анализ подтверждает начальный уровень КФК >5×ВГН, препарат назначать нельзя.

 

Перед лечением

 

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, у которых имеются факторы предрасположенности к миопатии/острому некрозу скелетных мышц. Эти факторы включают:

 

- нарушение функции почек;

 

- гипотиреоз,

 

- индивидуальные или наследственные мышечные нарушения;

 

- имевшая место в истории болезни мышечная токсичность при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибратам;

 

- злоупотребление алкоголем;

 

- возраст > 70 лет;

 

- вероятность повышения концентрации розувастатина в плазме;

 

- одновременный прием фибратов.

 

У этих пациентов риск от лечения должен быть сопоставлен с возможной пользой, и рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КФК значительно увеличен (> 5×ВГН), лечение начинать нельзя.

 

Во время лечения

 

Следует предупредить пациентов, чтобы они информировали врача при любой необъяснимой боли в мышцах, слабости или судорогах, в частности, сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. У этих пациентов следует определить уровень КФК. Лечение следует прервать, если КФК значительно увеличен (>5×ВГН), или если мышечные симптомы носят серьезный характер, и вызывают ежедневно чувство дискомфорта (даже если уровень КФК соответствует ВГН). Если симптомы исчезнут и значение КФК вернется к нормальным показателям, можно попытаться снова начать лечение розувастатином или назначить альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной эффективной дозе под тщательным медицинским контролем. Стандартный мониторинг уровня КФК у пациентов без клинических симптомов не обоснован.

 

В клинических исследованиях в небольшой группе пациентов, которые принимали розувастатин и получали одновременное лечение мышечных нарушений, не наблюдалось увеличения случаев проблем со скелетными мышцами. Тем не менее, увеличение случаев миозита и миопатии было замечено у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидами. Гемфиброзил увеличивает риск миопатии, если его принимать одновременно с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Следовательно, комбинация розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Следует тщательно взвесить соотношение пользы дальнейшего снижения содержания липидов и потенциального риска одновременного применения розувастатина с фибратами или ниацином. Розувастатин в дозе 40 мг противопоказан при одновременном приеме фибрата.

 

Розувастатин нельзя назначать пациентам с острой миопатией или при серьезных состояниях с возможностью развития миопатии или с предрасположенностью к развитию почечной недостаточности, вторичного рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, большая хирургическая операция, травма, серьезные метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, неконтролируемые припадки).

 

Влияние на печень

 

Как и прочие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, при приеме розувастатина пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или страдающим заболеванием печени, требуется осторожность. До начала лечения и спустя 3 месяца с момента начала рекомендуется провести функциональные тесты печени. Прием розувастатина следует прекратить, или же необходимо снизить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем в 3 раза превышает ВГН. Серьезные нарушения функции печени (в основном, проявляющиеся повышением уровня трансаминаз в печени) чаще встречаются при приеме препарата в дозе 40 мг.

 

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, необходимо лечение основное заболевание до того, как будет начата терапия розувастатином.

 

Этнические группы

 

Фармакокинетические исследования демонстрируют увеличение воздействия препарата на представителей азиатских народностей по сравнению с представителями европейской расы.

 

Интерстициальная болезнь легких

 

При применении статинов сообщалось о разовых случаях интерстициального заболевания легких, особенно, когда проводилась длительная терапия. Симптомы могут включать одышку, сухой кашель и общее ухудшение состояния (усталость, потерю веса и лихорадку). Если имеются подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами следует прекратить.

 

Сахарный диабет

 

У пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, лечение розувастатином было связано с повышенным риском заболевания сахарным диабетом.

 

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

 

На фоне применения препарата возможно головокружение. Это следует учитывать пациентам во время вождения транспортных средств или работы с техникой.

 

Состав

 

Каждая таблетка покрытая пленочной оболочкой 10 мг содержит:

активное вещество:

розувастатин - 10,000 мг (в виде розувастатина кальция — 10,400 мг);

вспомогательные вещества:

ядро: лактозы моногидрат - 60,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 45,400 мг, кроскармеллоза натрия - 1,200 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,600 мг, магния стеарат - 2,400 мг;

пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5 - 2,500 мг, макрогол 6000 - 0,400 мг, титана диоксид - 0,325 мг, тальк - 0,475 мг, краситель железа оксид красный - 0,013 мг.

 

Способ применения и дозы

 

Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи.

 

Перед началом лечения пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения препаратом Розукард®.

 

Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов.

 

При лечении гиперхолестеринемии рекомендуемая начальная доза препарата Розукард® для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При необходимости приема препарата в дозе 5 мг следует разделить таблетку 10 мг на две части по риске.

 

При выборе начальной дозы следует руководствоваться содержанием холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели доза препарата может быть скорректирована.

 

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме препарата в дозе 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата, окончательное титрование до максимальной дозы 40 мг следует проводить только через другие 4 недели лечения и только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме препарата в дозе 20 мг не был достигнут целевой уровень холестерина, и которые будут находиться под медицинским наблюдением. При приеме препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение врача.

 

Для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуемая доза составляет 20 мг ежедневно.

 

Для детей старше 10 лет и подросткового возраста с наследственной гиперхолестеринемией обычная начальная доза составляет 5 мг/сут. Обычная доза колеблется от 5 мг до 20 мг 1 раз/сут. Титрование следует проводить в соответствии с индивидуальной реакцией и переносимостью детей, согласно рекомендациям по лечению детей. Дети и подростки должны придерживаться стандартной диеты по снижению уровня холестерина в организме перед тем, как начать принимать Розукард® и на протяжении всего периода лечения. Безопасность и эффективность препарата в дозах более 20 мг у детей не изучены.

 

Розукард® в форме таблеток 40 мг не предназначен для пациентов детского возраста.

 

Розукард® не рекомендуется применять у детей младше 10 лет.

 

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Коррекция дозы не требуется.

 

Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК < 60 мл/мин)рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг; доза 40 мг противопоказана.Пациентам с выраженным нарушением функции почек Розукард®противопоказан во всех дозах.

 

У пациентов с нарушениями функции печени, соответствующими 7 баллам по шкале Чайлд-Пью, не наблюдалось усиления системного действия препарата Розукард®. У пациентов с нарушениями функции печени, соответствующими 9 баллам по шкале Чайлд-Пью, наблюдалось усиление действия Розукарда; в таких случаях следует проверить функцию почек. Данные о применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени, соответствующими более 9 баллам по шкале Чайлд-Пью, отсутствуют. Розукард® противопоказанпациентам с активным заболеванием печени.

 

У пациентов с предрасположенностью к миопатии рекомендуемая начальная доза препарата Розукард® составляет 5 мг/сут. Препарат в дозе 40 мг противопоказан некоторым из этих пациентов.

 

У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системного воздействия препарата Розукард®. Для данной категории пациентов начальная доза препарата составляет 5 мг; препарат в дозе 40 мг противопоказан.

 

Побочные действия

 

Часто (> 1/100, < 1/10): головная боль, головокружение; тошнота, боли в животе, запор; миалгии; астенический синдром; сахарный диабет (у пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л).

 

Нечасто (> 1/1000, < 1/100): зуд, сыпь, крапивница.

 

Редко (> 1/10 000, < 1/1000): реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек; миопатия, рабдомиолиз; повышение уровня печеночных трансаминаз, панкреатит.

 

Очень редко (< 1/10 000): желтуха, гепатит; полиневропатия; потеря памяти; гематурия; артралгии; депрессия, расстройства сна; половая дисфункция.

 

В единичных случаях: интерстициальные заболевания легких.

 

У пациентов, получавших Розукард®, возможна протеинурия. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

 

Лекарственное взаимодействие

 

Циклоспорин: совместное применение приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 7 раз. Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

 

Антагонисты витамина К: как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или титрование с повышением дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), может вызвать увеличение МНО. Прекращение или титрование с понижением дозы розувастатина может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

 

Гемфиброзил и прочие гиполипидемические препараты: одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводит к двукратному увеличению Cmaxрозувастатина и AUC. На основании данных специальных исследований по взаимодействию, какого-либо существенного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не наблюдается, тем не менее, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, прочие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемической дозе (≥ 1 г/сут) увеличивают риск миопатии при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, из-за того, что они могут вызвать миопатию, если принимать их самостоятельно. Розукард® в дозе 40 мг противопоказан при одновременном приеме фибрата. У таких пациентов начальная доза препарата составляет 5 мг.

 

Эзетимиб: одновременный прием розувастатина и эзетимиба не вызывал изменений в AUC или Cmax обоих препаратов. Тем не менее, фармакодинамическое взаимодействие, в отношении побочных эффектов, между розувастатином и эзетимибом нельзя исключить.

 

Ингибиторы протеазы: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием ингибитора протеазы может значительно усилить действие розувастатина. Поэтому не рекомендуется назначать розувастатин пациентам с ВИЧ, которые принимают ингибиторы ВИЧ-протеазы.

 

Антациды: одновременный прием розувастатина с суспензией антацида, содержащей алюминия гидроксид и магния гидроксид, приводит к увеличению концентрации розувастатина в плазме примерно на 50%. Это воздействие было менее выраженным при приеме антацида через 2 ч после розувастатина.

 

Эритромицин: одновременный прием розувастатина и эритромицина привел к увеличению AUC(0-t) на 20% и к снижению Cmax розувастатина на 30%. Это взаимодействие может являться результатом увеличения количества сокращений кишечника, вызванного эритромицином.

 

Пероральные контрацептивы/ЗГТ: одновременный прием розувастатина и перорального контрацептива вызвал увеличение AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Это следует учитывать при выборе дозы перорального контрацептива. Фармакокинетические данные о женщинах, одновременно принимающих розувастатин и получающих ЗГТ, отсутствуют; в таких случаях подобное действие исключить нельзя. Тем не менее, комбинация препаратов широко применялась у женщин в клинических исследованиях, при этом переносимость была хорошая.

 

Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2С9 и CYP3А4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2А6 и CYP3А4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия. Одновременный прием итраконазола (ингибитор CYP3А4) и розувастатина привел к увеличению AUC розувастатина на 28%. Это небольшое увеличение не было клинически значимым. Следовательно, лекарственное взаимодействие, связанное с Р450-опосредованным метаболизмом, не ожидается.

 

Передозировка

 

Симптомы: усиление побочных эффектов препарата.

 

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

 

Условия хранения

 

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света и влаги месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25°С

 

Срок годности

 

2 года

 

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача